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之后艾达单枪匹马将所有反对她的人用LMD(生命模仿替身)来替换掉并且将他们的思想上传至一个数字世界——框架(Framework)。
然而黛西·约翰逊和珍玛·西蒙斯此时还没有被替换，她们决定潜入艾达的框架并将被困在框架中的神盾局特工们解救出来。
此外，《神盾局特工》第五季发布新预告，科尔森、梅、麦克等人被困外太空，遭遇各种凶险外星生物袭击，场面宏大火药味十足。
这一季主角们将展开外太空探险，开外星飞船、对抗各种外星人和怪物，此外还加入了一个新角色Deke，由Jeff Ward饰演，官方设定是“最后幸存者和无赖清道夫，可以带给你任何想要的，为换取钱财”。克里人的戏份加重，动作戏升级，12月1日回归。
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