2006年，李毓芬因与邓超、殷桃、张晨光共同出演现代情感剧《新昨夜星辰》而出道演艺圈。

2008年，李毓芬参加了上海东方卫视举办的《我型我秀》综艺比赛；同年，李毓芬又与徐熙媛、何润东、黄晓明合作出演了根据内地作家明晓溪同名小说改编的都市言情剧《泡沫之夏》，李毓芬在剧中饰演了欧心雅；此外，李毓芬还与方炯镔搭档主演了爱情网络剧《草食男vs肉食女之恋爱营养学》。

2010年，李毓芬与宋米秦、郭雪芙组成dream girls团体正式进军歌坛。