2010年，在《佳期如梦》中一改往日的玉女形象，挑战性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩ANN，剧中与邱泽饰演的男主角阮正东上演暗恋戏码。同时赵丽颖日渐熟稔的演技得到了导演李少红的青睐，在新版《红楼梦》中饰演小“邢岫烟”一角。

2011年，与徐峥、于波、雷恪生等合作主演的宫廷喜剧《大内低手》开播，赵丽颖首次触电喜剧题材，与徐峥碰撞出精彩火花。随后赵丽颖签约海润影视集团，并在2011年的琼瑶新剧《新还珠格格》中饰演了晴格格一角从而受到关注。