2008年到2009年，拍摄的电影《南京!南京!》对高圆圆有着很重要的影响，因为长达一年的时间围绕这部令人感到压抑电影，她一度患上抑郁症，而不得不靠郭德纲的喜剧摆脱抑郁的情绪，她的人生观也因此电影而改变。2009年，她首度与外籍导演(许秦豪，韩国人)合作，出演爱情片《好雨时节》。

　　2010年，她与古天乐和吴彦祖合作，主演了杜琪峰导演的香港浪漫喜剧片《单身男女》，该片让她获得第31届香港电影金像奖最佳女主角提名。

　　2012年，她在陈凯歌电影《搜索》中塑造了一个受到网络伤害而选择自杀的女孩叶蓝秋，这一悲剧角色受到了好评。2013年11月6日，高圆圆参演的《咱们结婚吧》正式登陆央视一套、湖南卫视黄金档，该剧由导演刘江执导，高圆圆、黄海波、王彤、凯丽、大左等联袂主演。