2001年，因出演电视剧《命运的承诺》正式踏入演艺圈。2004年，与黄晓明主演历史剧《大汉天子Ⅱ》，在剧中饰演“奇女子”秋婵并受到关注。2006年6月，在张纪中版《鹿鼎记》中饰演小郡主“沐剑屏”。2007年5月，成为《时代周刊》封面女郎。2010年，与霍建华、陈思成主演《新一剪梅》。2012年1月，与文章共同主演的电影《亲家过年》上映。2013年，与甘薇、应采儿共同主演爱情剧《女人帮·妞儿》。2015年12月，与马可、乔振宇共同主演历史剧《思美人》，饰演战国妖姬郑袖。

　　电视剧《天盛长歌》是根据天下归元的小说《凰权弈天下》改编而成，其中，陈坤饰演男主角天盛王朝六皇子弈宁，而有女神之称的倪妮担任女主角凤知微，在剧中隐性身份是大成皇朝遗孤。

　　凤知微女扮男装入读青溟书院，展现了惊人的才能，入仕后的她心怀天下苍生又陷入爱恨情仇的抉择之中，没错!与《扶摇》一样，这也是一部大女主的戏，虽然同是天下归元的作品改编，与《扶摇》不同的是凤知微最后功成身退，归隐于山水之间。

　　《天盛长歌》于昨日(8月14日)首播，开播当晚引发网友热议，并收获了不俗的口碑。陈坤倪妮的盛世美颜被赞完美，实力演员的原声台词获得好评，2.35：1电影常用画幅，画质高级更是让网友们纷纷点赞。

　　陈坤饰演的楚王宁弈刚出场时“黑长直”造型，让网友直呼这是白衣神仙下凡吗，朝堂卖惨的哭戏更是演技炸裂，委屈，无奈，被表现的淋漓尽致，让不少网友都要为宁弈狂递纸巾。因为哭戏盛世美颜的陈坤被网友爱称“小哭包”。